血友病 / 出血性疾病

1.門診之血友病人得攜回二~三劑量(至多攜回一個月)第八、第九凝血因子備用，繼續治療時，比照化療以「療程」方式處理，並查驗上次治療紀錄（如附表十八之一─全民健康保險血友病患者使用第八、第九凝血因子在家治療紀錄）及登錄醫療評估追蹤紀錄表(附表十八之五)。醫療機構、醫師開立使用血液製劑時，應依血液製劑條例之規定辦理。（103/4/1、108/10/1、109/12/1)

2.用於A型或B型無抗體存在之血友病人：(111/1/1）

(1) 突發性出血治療(episodic therapy)：適用一般型血友病病人，建議劑量均如附表十八之三－全民健康保險一般型血友病患突發性出血治療(episodic therapy)之凝血因子建議劑量。 (106/9/1、106/12/1、107/11/1、108/10/1、111/1/1、112/5/1)

(2) 預防性治療：限嚴重型(Ⅷ:C小於1%)血友病病人，且與雙特異性單株抗體藥物(如emicizumab)不得併用。(113/7/1）

Ⅰ.嚴重A型血友病病人：

ⅰ.Eloctate：(106/9/1、106/12/1、109/3/1、111/1/1)

A.每3天注射一次，每次25-35 IU/kg或每4天注射一次，每次36-50 IU/kg或每5天注射一次，每次51-65 IU/kg。

B.每天最大平均劑量不可超過15 IU/kg，單次劑量不可超過65 IU/kg。若臨床上需要使用超過上述劑量，則需要事前審查。

ⅱ.Adynovate：(107/11/1、109/3/1、111/1/1)

A.每週注射2次，每次40-50 IU/kg。

B.每天最大平均劑量不可超過15 IU/kg，單次劑量不可超過65 IU/kg。若臨床上需要使用超過上述劑量，則需要事前審查。

iii. Kovaltry、Afstyla、Nuwiq：(109/3/1、109/9/1、111/1/1、

111/3/1)

A.每週注射2至3次，每次20-40 IU/kg。

B.每天最大平均劑量不可超過15 IU/kg，單次劑量不可超過65 IU/kg。若臨床上需要使用超過上述劑量，則需要事前審查。

iv. Jivi：(109/12/1、111/1/1、112/3/1）

A.每週注射2次，每次30-40 IU/kg；每5天注射1次，每次45-60 IU/kg；每週注射1次，每次60 IU/kg。

B.限用於12歲以上且曾接受治療之A型血友病病人。(112/3/1)

v.Esperoct：(112/3/1)

A.未滿12歲：每週注射1~2次， 每次65 IU/kg。每天最大平均劑量不可超過15 IU/kg，單次劑量不可超過65 IU/kg。若臨床上需要使用超過前述劑量，則需要事前審查。

B.12歲以上：每4天注射1次，每次50 IU/kg，或每週注射1次，每次75 IU/kg，但每月總量不得超過350 IU/kg。

vi.Altuviiio：每週注射1次，每次50 IU/kg。(113/7/1）

vii.其他製劑：每週注射1-3次，每一次劑量為15-25 IU/kg。(106/12/1、109/3/1、111/1/1)

Ⅱ.嚴重B型血友病病人：

i.Idelvion：用於12歲以上病人每週注射一次，每次25-35 IU/kg，或每2週注射一次，每次40-50 IU/kg；用於未滿12歲病人每週注射一次，每次35 IU/kg。(109/9/1、111/1/1)

ii.Alprolix：每週注射一次，每次50 IU/kg。(109/9/1、111/1/1)

iii.Refixia：每週注射一次，每次40 IU/kg。(110/3/1、111/1/1、114/3/1）

iv.其他製劑：每週注射1-2次，每一次劑量為30-50 IU/kg。(103/4/1、109/9/1、111/1/1)

Ⅲ.施行預防性治療期間，其預防效果可以臨床觀察為之，如病人仍然出現突破性出血時，得檢測給藥前最低濃度(trough level)，其濃度低於1IU/dL，得再調整劑量。(106/12/1、109/3/1、111/1/1)

Ⅳ.如病患治療時產生凝血因子低反應性抗體，則建議暫時終止預防性治療，直到確定抗體消失始得重新治療；病人如產生凝血因子高反應性抗體時，則需停止預防性治療，在接受免疫耐受性療法確定成功且抗體消失後，可重新使用「預防性」治療。

(3) Idelvion限用於預防性治療。(109/9/1、110/3/1、111/1/1、112/5/1)

3.免疫耐受治療(immune toleration induction；ITI)：(111/1/1）

(1)需經事前審查核准後使用。送審時需檢附最近5年內就醫紀錄（包含抗體檢驗數值、整合醫療評估表）和1年內出血凝血因子使用記錄。

(2)起始劑量以每週3次，每次50 IU/kg開始。最高劑量不得超過100 IU/kg/day。

(3)開始治療後，每個月檢測抗體，治療開始3個月後，每6個月評估療效，於第9個月內進行第一次療效評估，若抗體下降未達前9個月內最高點之20%，可考慮增加劑量、頻率，但最高劑量不得超過100 IU/kg/day或改用vWF之第八因子產品，方可繼續執行。第15個月後仍未下降達最高點（9個月～15個月之間）之20%，可以考慮給予免疫抑制劑，若第21個月仍未下降達最高點（15～21個月之間）之20 %，則應該停止。若持續下降達前次最高點之20 %，則可以繼續治療，至多不超過33個月。

(4)若評估時，達到partial response（定義為抗體效價下降至無法檢出），則之後每個月需加驗第八因子recovery rate。若recovery rate <66%，則照原採行中之方式繼續ITI；若 recovery rate ≥66%，往後需每3個月加驗第八因子之half-life：

Ι.若第八因子之half-life <6小時，則照原採行中之方式繼續ITI。

Ⅱ.若half-life ≥6小時，可考慮逐步降低劑量至停止ITI，至多不超過33個月。若達到tolerization（定義為抗體效價抗體效價下降至無法檢出，第八因子 recovery rate ≥66%，第八因子之half-life ≥6小時且未出現anamnestic response)，則可停止ITI。

(5)每位病人以做一次ITI為限。如需再次做治療須敘明理由經特殊專案審查核准後使用。

(6)不得與emicizumab合併使用。

(7)限未滿9歲之兒童使用。

1.門診之血友病人得攜回二~三劑量繞徑治療藥物備用(施打rVIIa 270μg/kg IV單次注射劑量除外)，繼續治療時，比照化療以「療程」方式處理，並查驗上次治療紀錄（如附表十八之二─全民健康保險血友病患者使用「繞徑治療藥物」在家治療紀錄）及登錄醫療評估追蹤紀錄表(附表十八之五)。醫療機構、醫師開立使用血液製劑時，應依血液製劑條例之規定辦理。（103/4/1、108/10/1、109/12/1)

2.缺乏第七凝血因子之病患：

可以使用rVIIa 10~20μg/kg IV，q 2~3 hr，1~3劑至止血為止。

3.發生第八因子抗體之A型血友病患者：

(1)低反應者 (low responder) –指第八因子抗體力價平常≦5 BU/mL以下，再注射第八因子後不會有記憶性反應。使用平常治療沒有抗體病人出血時兩倍劑量的第八因子，可以加上適當的抗纖維蛋白溶解劑。如無效可以改用下述(2)之方法。

(2)高反應者 (high responder) –指第八因子抗體力價平常>5 BU/mL以上，即使降到<5 BU/mL以下，如再注射第八因子都會有記憶性反應。

I.出血時抗體≦5 BU/mL：

i. 輕度出血時：使用rVIIa 70~90μg/kg IV，q 2 hr，1~3劑或rVIIa 270μg/kg IV單次注射劑量(注射間隔至少6小時以上)或APCC 50~100 U/kg IV，q6-12h，1 ~ 4劑量。(98/8/1、108/10/1)。

無效時改用下述ii之方法。

ii.嚴重出血時：使用第八因子100 U/kg IV bolus，然後第八因子5~10 U/kg/hr IV inf.或第八因子100 U/kg IV q8-12 hr至5天，可以加上適當的抗纖維蛋白溶解劑。

無效時可使用下述II之方法。

II.出血時抗體>5 BU/mL：

i. rVIIa70~90μg/kg IV，q 2 hr，3劑量或至止血為止或rVIIa 270μg/kg IV單次注射劑量(注射間隔至少6小時以上)，可以加上適當的抗纖維蛋白溶解劑或APCC 50~100 U/kg IV，q6-12h，3～4劑量或至止血為止，以3~5天為原則，如要續用，須詳細記載病歷(含影像檢查、肌肉骨骼超音波或出血照片等)資料。(98/8/1、108/10/1)

如都無效則改用下述ii。

ii.可改用體外吸收抗體的方式 (如protein A) 或Plasmaphoresis，去除大部分抗體後，再大量使用第八因子。

(3)手術時：

Ⅰ 術前開始，術中及術後兩天rVIIa 70~90μg/kg IV，q2 ~3 hr。

Ⅱ 術後第三天至傷口癒合，並以7~10天為原則，如要續用，須詳細記載病歷(含影像檢查、肌肉骨骼超音波或出血照片等)資料。rVIIa 70~90μg/kg IV，q 3 ~ 6 hr。(108/10/1)

III 或術前，術中及術後至傷口癒合APCC 50~100 U/kg IV，q6-12hr，需留心病人有無過高凝血現象發生。

4. 發生第九因子抗體之B型血友病患者。

(1)對第九因子沒有過敏反應者：

I低反應者 (≦5BU/mL)：使用平常劑量兩倍的第九因子。

II高反應者，出血時抗體在≦ 5BU/mL：使用第九因子200U/kg IV q12-24hr,2-3天或至止血為止，如要續用，須詳細記載病歷(含影像檢查、肌肉骨骼超音波或出血照片等)資料。(108/10/1)

I.、II.無效時可使用下述III.。

III 高反應者出血時抗體> 5BU/mL：使用rVIIa 70-90μg/kg IVq2h，3劑量或至止血為止或rVIIa 270μg/kg IV單次注射劑量(注射間隔至少6小時以上)。或APCC 50-100U/kg IV q6-12hr，4劑量或至止血為止，並以3~5天為原則，如要續用，須詳細記載病歷(含影像檢查、肌肉骨骼超音波或出血照片等)資料。需留心記憶性反應。(98/8/1、108/10/1)

(2)對第九因子有過敏反應者：

I 不能使用第九因子或APCC。

II 只能使用rVIIa 70-90μg/kg IV q2h，3劑量或至止血為止或rVIIa 270μg/kg IV單次注射劑量(注射間隔至少6小時以上)。(98/8/1、108/10/1)

5.凡使用rVIIa、APCC之申請給付案件，均需由醫療機構詳細填具事後申報表 (附表五) 及記載病歷(含影像檢查、肌肉骨骼超音波或出血照片等)資料。(108/10/1)

6.A型或B型且有高反應抗體存在之血友病病人：(103/4/1、108/10/1)

(1)在六個月內同一關節發生四次以上出血且關節傷害輕微而認定為標的關節時，可給予1-3個月繞徑治療藥物。

(2)接受重大手術後，可視術後傷口出血及復原狀況給予1-2週繞徑治療藥物，接受骨關節手術後，每次復健之前得視狀況使用，並以3個月為原則，如要續用，須詳細記載病歷(含影像檢查、肌肉骨骼超音波或出血照片等)資料。(103/4/1、108/10/1)

(3)發生顱內出血或後腹腔出血接受治療穩定後，可視臨床狀況給1-2個月的繞徑治療藥物治療。(103/4/1、108/10/1)

(4)血友病合併抗體患者，如不符合上述(1)至(3)項短期預防之規定，不可使用繞徑治療藥物進行預防性治療。

7.後天型血友病患者急性出血治療（申報費用時須附詳實評估記錄）：(105/2/1、105/8/1、108/10/1)

(1) 重要器官嚴重出血且危及生命時：

Ⅰ.可使用rVIIa 70~90μg/kg IV，q2-3 hr，或APCC 50~100 U/kg IV，q6-12 hr(最多一天200U/kg)，至止血為止，並以3~5天為原則。無效時可改用高劑量第八因子100 U/kg q8-12 hr或desmopressin(0.3μg/kg)治療。(105/8/1、108/10/1)

Ⅱ.當出血症狀使用繞徑藥物療效不佳時，可改用另一種繞徑藥物治療，如果仍無法止血時，可併用體外吸收抗體的方式(如protein A)或Plasmapheresis，去除大部分抗體後，再使用第八因子。(105/8/1)

(2)需侵襲性處理或緊急手術時：

Ⅰ.於術前、術中至傷口癒合期間，依患者實際出血及傷口癒合情況，使用rVIIa 70~90μg/kg IV，q2-8 hr。

Ⅱ.於術前、術中至傷口癒合期間，依患者實際出血及傷口癒合情況，使用APCC 50~100 U/kg IV，q6-12 hr。

Ⅲ.使用期間以傷口癒合即終止治療，並以7~10天為原則。(108/10/1)

8.APCC，如Feiba，應依藥品仿單記載，每次使用劑量勿超過100U/kg，每日劑量勿超過200U/kg。(94/2/1)

9.二種繞徑治療藥物不得倂用，若有特殊情形需要併用(如接續性併用,sequential therapy)，須詳細記載病歷(含影像檢查、肌肉骨骼超音波或出血照片等)資料。(108/10/1)

1.在缺乏單一的凝血因子製劑可使用的情況，因先天性單一或多重缺乏第二、第七、第九或第十凝血因子，有出血或接受侵犯性處理及手術時的預防出血性治療。

2.在缺乏單一的凝血因子製劑可使用的情況，因單一或多重缺乏第二、第七、第九或第十凝血因子造成的新生兒嚴重出血。

3.因嚴重的肝臟實質傷害(如猛爆性肝炎、肝硬化末期、肝中毒、肝創傷等)或極度肝萎縮引起的食道胃靜脈瘤出血。

4.因服用coumarin類抗凝血劑造成併發症引起的嚴重出血。

5.缺乏維生素K併發的嚴重出血或需緊急手術時。

1.用於第十三凝血因子缺乏之病人。

(1) 有急性出血時

A. 輕度至中度出血：

10-20 IU/Kg注射1-3次至止血。

B. 嚴重出血：

20-30 IU/Kg注射數次，可間隔數日至一周，直至止血。如有顱內出血，建議30-40 IU/Kg注射，間隔每天至一週給藥，直至止血。

C. 手術：

20-30 IU/Kg，每天注射1-3天，嗣後10-20 IU/Kg注射2-3天。

(2) 預防性給予：

建議10-40 IU/Kg，每4至6週注射一次；視突破性出血情況可增至40 IU/Kg每4至6週注射一次。

(3) 懷孕時：

在5~6週懷孕時即建議開始給予，至懷孕後期劑量可視患者情況增加。

(4) 出現抗體時：

得由臨床醫師依病人狀況調整劑量，惟需於病歷上詳細記載治療劑量調整之原因及反應。

2. 門診之XIII因子缺乏病人，得攜回二~四劑量(至多攜回二個月)第十三凝血因子備用，繼續治療時，比照化療以「療程」方式處理，並檢附上次治療紀錄（如附表十八-四 全民健康保險血友病患使用第十三凝血因子在家治療紀錄）及登錄醫療評估追蹤紀錄表(附表十八之五)。醫療機構、醫師開立使用血液製劑時，應依血液製劑條例之規定辦理。(107/8/1、108/10/1、109/12/1)

3. 預防性治療(primary prophylaxis)：限嚴重型或中度(Factor XIIIa小於5IU/dL) 之XIII因子缺乏病人。預防性使用之病患建議每隔1-2年監測血清中之第十三凝血因子濃度。

1.用於A型血友病且有抗體病人預防性治療，並符合以下情形：

(1) 經Bethesda分析法不只一次證實帶有第八凝血因子抑制性抗體≥5.0BU。(108/11/1、109/8/1)

(2)使用emicizumab 24 小時以前繞徑藥物須停止使用。病人領取的Feiba必須先使用完後，才能考慮開始使用Hemlibra。(108/11/1、109/8/1)

(3) 若發生突破性出血時，第一線藥物為rVIIa或第八凝血因子；除非沒有其他選擇，儘量避免使用Feiba。

I. 用rVIIa，需要從低劑量(45-90 μg/kg)開始使用，不可以使用高劑量。

II. 用Feiba，第一次使用不可超過50IU/Kg；需第二劑使用時，一天內不得超過100IU/Kg。

2.用於嚴重(FVIII小於1%)未帶有抗體A型血友病病人之預防性治療。(112/7/1、115/3/1)

5.門診之血友病病人得攜回一至二劑量(至多攜回一個月)備用，繼續治療時，比照化療以「療程」方式處理，並查驗上次治療紀錄(如附表十八之六─全民健康保險血友病患者使用雙特異性單株抗體藥物在家治療紀錄表)及登錄醫療評估追蹤紀錄表(附表十八之五)：(109/8/1、109/12/1)

(1) 每1週皮下注射一次者，可攜回二次劑量。

(2) 每2週皮下注射一次者，可攜回一次劑量。

(3) 每4週皮下注射一次者，則每4週均回醫院領藥注射並觀察追蹤。

6.不得與第八凝血因子製劑及fitusiran併用。(113/7/1、115/8/1)

1.用於12歲以上帶有抗體及未帶有抗體的嚴重A型（FVIII小於1%）或B型(FIX小於1%）血友病病人之預防性治療。

2.在病人最初開始使用fitusiran治療的7天內，可以繼續使用原先的凝血因子或繞徑治療藥物預防性治療。在fitusiran開始治療7天後，則需要停用凝血因子或繞徑治療藥物預防性治療。

3.使用fitusiran預防性治療，若發生突破性出血或需要進行手術，需使用的凝血因子或繞徑治療藥物劑量則依fitusiran仿單「突破性出血處置指引」中的建議劑量使用。